NGHỊCH LÝ PETO VÀ GENE TP53 TRONG UNG THƯ

Năm 1977, Richard Peto, một chuyên gia thống kê ở Đại học Oxford (Anh), chỉ ra một bài toán sinh học đơn giản nhưng rất khó hiểu: con người lẽ ra phải bị ung thư nhiều hơn chuột nhưng thực tế không phải thế.

Lập luận của tiến sĩ Peto rất đơn giản: mỗi khi tế bào phân chia, có một khả năng nhỏ là nó sẽ bị đột biến. Các tế bào tích tụ những đột biến này có thể trở thành những tế bào ung thư. Một loài động vật càng lớn thì càng có nhiều tế bào và sống càng lâu thì số lần phân chia tế bào càng nhiều. Con người chúng ta trải qua số lần phân chia tế bào gấp khoảng 10.000 lần so với loài chuột, tức trên lý thuyết chúng ta dễ bị ung thư hơn.

Nhưng trên thực tế con người và chuột lại có nguy cơ mắc ung thư gần bằng nhất, điều sau này được giới khoa học gọi là nghịch lý Peto. Nhiều nhà khoa học đã cho rằng những loài động vật to lớn nhưng sống lâu đã phát triển được các loại vũ khí chống ung thư hữu hiệu. Họ lập luận nếu điều này đúng thì trong cơ thể những loài này hẳn có tiềm ẩn loại thuốc chữa ung thư mà con người đang tìm kiếm.

“Mọi con voi con lẽ ra phải chết vì ung thư ruột vào năm 3 tuổi” - tiến sĩ Joshua D. Schiffman, một chuyên gia về ung thư ở trẻ em tại Viện nghiên cứu ung thư Huntsman, Đại học Utah (Mỹ), bình luận. Viết trên tạp chí chuyên ngành JAMA trong một nghiên cứu, tiến sĩ Schiffman và các cộng sự cho biết loài voi có thể là những chiến sĩ chống ung thư ngoại hạng với một loại tế bào đặc biệt nhằm tiêu diệt những tế bào đã hư hại, đó là gene TP53 - một loại gen mã hóa cho protein kháng khối u, loài voi có đến 20 trong khi bộ gen con người chỉ có chứa 1 bản sao của gen này.

Theo hai nghiên cứu độc lập được thực hiện gần đây [1, 2], bộ gen của voi có chứa nhiều bản sao của gen mã hóa cho protein kháng ung thư hơn bộ gen của con người. Điều này dẫn đến tỷ lệ ung thư ở voi luôn thấp hơn 4.8%, trong khi ở người, tỷ lệ này vào khoảng 11% đến 25%.

Kết quả này được xem như một phát hiện khá thú vị cho các nhà khoa học. Thông thường, số lượng đột biến xảy ra trong cơ thể sẽ tỷ lệ thuận với số lượng tế bào. Theo như logic trên thì voi cũng như các loài động vật hữu nhũ to lớn (ví dụ như cá voi 🐋🐳, tê giác 🦏) phải có tỉ lệ mắc ung thư rất cao do số lượng tế bào của chúng rất lớn (gấp 100 lần so với số lượng tế bào của con người). Ngoài ra, tuổi thọ trung bình của voi cũng vào khoảng 70 tuổi, độ tuổi gần như cao hơn hẳn so với độ tuổi trung bình của con người. Do đó, việc các loài động vật to lớn ít bị mắc bệnh ung thư lại càng trở nên một câu hỏi hóc búa cho các nhà khoa học.

Vào năm 1975, Peto và cộng sự [3] đã đề xuất ra nghịch lý Peto với hàm ý cho rằng các loài động vật to lớn có những cơ chế bảo vệ cơ thể khỏi ung thư mà các loại động vật nhỏ hơn không có. Tuy nhiên, nghiên cứu của Peto vẫn chưa tìm ra được đâu là lý do mà các động vật to lớn lại hiếm bị mắc bệnh ung thư.

Protein TP53 có vai trò trong việc phát hiện các tổn thương của bộ gen và sự biểu hiện vượt mức của các protein có vai trò trong tăng sinh tế bào [4]. Khi phát hiện ra các biểu hiện trên, TP53 sẽ hoạt hóa các con đường tín hiệu bao gồm việc dừng chu trình tế bào, sửa chữa bộ gen, gây cái chết tế bào, hoặc gây lão hóa tế bào [4]. Với những khả năng đó, protein TP53 sẽ hạn chế sự hình thành của các tế bào ung thư trong cơ thể.

Tuy nhiên, việc chứa đựng nhiều bản sao của gen TP53 cũng chỉ là một trong những lý do khiến voi có thể hiếm gặp ung thư. Mel Greaves, một nhà nghiên cứu sinh học ung thư tại Viện Nghiên cứu Ung thư London cho biết, các động vật to lớn thường khá chậm chạp, điều này làm cho cơ chế chuyển hóa và tốc độ phân chia tế bào của chúng cũng chậm chạp. Do đó, các cơ chế bảo vệ tế bào khỏi ung thư, trong đó cơ chế hoạt động của protein TP53 là một ví dụ điển hình, có khá nhiều thời gian để hoàn thành công việc của mình. Ngoài ra, ông còn nhấn mạnh, liệu các tế bào của voi có còn tránh được ung thư khi chúng “hút thuốc” và có chế độ ăn uống không tốt như con người.

Trong mọi trường hợp, tế bào của voi phản xạ theo cùng một cách: thay vì tìm cách sửa chữa những sai sót, đơn giản là chúng tự hủy. Tiến sĩ Schiffman nói phản ứng kiểu này là có một không hai, và rất hiệu quả để ngăn chặn bệnh ung thư. “Như thể là chúng tuyên bố: Chúng ta là voi, chúng ta thiếu gì tế bào” - tiến sĩ Schiffman nói.

Patricia Muller, một chuyên gia về ung thư ở khoa độc học Đại học Leicester (Anh), không tham gia hai nghiên cứu nói trên. Bà nói rằng những kết quả dù rất ấn tượng nhưng chưa xác định được chính xác cơ chế mà loài voi dùng gen TP53 để chống lại bệnh ung thư. Một khả năng là không phải số lượng tăng thêm của gen này khiến các tế bào tự hủy, mà là do cấu tạo của gen. “Rất thú vị nhưng cần phải làm rõ cơ chế” - bà Muller nói.

Bà cũng cho rằng phải hiểu chính xác cách voi chống lại bệnh ung thư trước khi bắt chước điều đó ở người. Các thí nghiệm, trong đó chuột được cấy thêm các gen TP53, cho thấy một vấn đề khác: chúng già đi nhanh hơn. “Cần sự kiểm soát rất chặt” - tiến sĩ Muller nói.

Tiến sĩ Schiffman giờ đang nghiên cứu cách ứng dụng những phát hiện mới ở loài voi vào việc điều trị bệnh ung thư ở người. Nhưng ông nói sẽ hữu ích nếu tìm hiểu các loài động vật lớn hay sống lâu khác. Chẳng hạn loài chuột chũi Đông Phi sống tới 30 tuổi và không bao giờ bị ung thư. Vũ khí của chúng là một loại protein làm chậm lại tốc độ phân chia của tế bào.

Đây là một giải pháp hoàn toàn khác so với loài voi. Tiến sĩ Schiffman còn cho rằng có thể tìm thấy cả ví dụ ở những loài vẹt, rùa và cá voi. “Cuộc chiến chống ung thư đã kéo dài từ rất lâu trước khi có con người. Vì thế tại sao không tìm hiểu những chiến lược của giới tự nhiên” - ông nói.

Kết quả khám phá bí mật tránh ung thư của voi này có giá trị rất lớn để giúp các nhà khoa học áp dụng trên điều trị ung thư ở người. Các khả năng được nhắm đến bao gồm chế tạo ra các loại phân tử có chức năng tương tự như TP53, hoặc chuyển nhiều bản sao của gen TP53 vào các tế bào ung thư để tăng khả năng hoạt động của protein này và kích hoạt cơ chế tiêu diệt tế bào.

References:

1. Abegglen, L.M., et al., Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA, 2015: p. 1-11.

2. Sulak, M., et al., TP53 copy number expansion correlates with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants. bioRxiv, 2015.

3. Peto, R., et al., Cancer and ageing in mice and men. Br J Cancer, 1975. 32(4): p. 411-26.

4. Bieging, K.T., S.S. Mello, and L.D. Attardi, Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. Nat Rev Cancer, 2014. 14(5): p. 359-70.

5. Callaway, E., How elephants avoid cancer. Nature News, 2015.