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«Nous avons 5 ans pour prouver l’efficacité médicale de nos clones de singes modifiés génétiquement»
Directeur de l’Institute of Neuroscience (ION) de Shanghaï, Muming Poo clone des singes modifiés avec des gènes humains pour étudier les maladies du cerveau. Entre espoir thérapeutique et controverse bioéthique, interview exclusive de ce chercheur dont les travaux évoquent immanquablement le début de la Planète des singes.
En avril dernier, le professeur Muming Poo, fondateur et directeur de l’Institute of Neuroscience (ION) de Shanghaï, a donné une conférence choc dans le cadre d’un symposium organisé par le Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology (CEBSIT) en Chine et le Lemanic Neuroscience Network à la faculté de médecine de l’Université Lausanne.
Le thème? Les progrès dans la mise au point de modèles de macaques modifiées génétiquement pour les recherches sur les maladies du cerveau. Des macaques dans lesquels son groupe ajoute des gènes du cerveau humain associés à des désordres psychiatriques ou neurologiques. Une approche qui n’a pas manqué de choquer certains des neuroscientifiques les plus en pointe. Heidi.news a donc passé le professeur Poo à la question, pour en savoir plus. Il a rejoint Shanghaï après avoir exercé pendant 30 ans à l’Université de Berkeley en Californie.
Heidi.news - Pourquoi modifiez-vous les génomes de macaques avec des gènes humains dans le cadre de vos recherches?
Muming Poo - L’un des grands problèmes en ce qui concerne les maladies du cerveau chez l’homme c’est que nous n’avons pas de bon modèle animal. Les innombrables modèles de souris modifiés génétiquement marchent très bien pour des organes comme le foie ou les reins. Ils ont permis de grands progrès dans la mise au point de nouvelles thérapies en particulier contre les cancers. Mais avec le cerveau, cela ne marche pas. Si vous modifiez avec des gènes d’origine humaine le cerveau d’une souris, vous ne parviendrez pas exprimer des symptômes comme ceux de la schizophrénie ou de la dépression.
En quoi est-ce un problème?
Les souris modifiées avec les gènes associés à des pathologies humaines ont abouti à la création des lignées de modèles très uniformisés avec le même background génétique. Pour l’étude du cerveau, cela a permis de parfois recréer certains symptômes comme le déclin cognitif et d’avoir l’espoir à partir de là de développer des médicaments pour l’homme. On a par exemple des modèles de souris pour la maladie d’Alzheimer, qui développent des plaques caractéristiques de cette maladie très similaires à celles des humains.
Du coup, la recherche pharmaceutique a parié des milliards sur ces modèles de souris Alzheimer. Des médicaments efficaces chez la souris ont pu être développé mais avec ensuite des échecs retentissants chez l’humain.
Il n’y a donc pas d’innovations?
Malgré les milliards investis, on n’a au bout du compte qu’un médicament (développé par Biogen à partir de recherches menées en Suisse, ndlr.), un anticorps, qui montre une efficacité modeste (et controversée, ndlr.), avec un ralentissement du déclin cognitif pour des cas d’Alzheimer précoces. Johnson & Johnson teste en phase 3 un produit même nature, mais c’est très peu si vous considérez le temps et l’argent investi.
Si vous regardez du côté des maladies psychiatriques. Pour la plupart, il n’y a rien. Les rares antidépresseurs et anxiolytiques ont été développé il y a plus de 30 ans.
La réalité, c’est que pour le cerveau, 97% des médicaments candidats qui marchent sur des modèles de souris humanisés ne marchent pas chez l’homme. Ils ne passent pas le stade des essais clinique.
Cela a été une immense déception qui a abouti à ce que la plupart des grandes entreprises pharmas ferment leur département de neurosciences. Dans une large mesure, cet échec est le résultat d’un manque de bon modèle animal au départ.
Qu’apportent les macaques dans ce contexte par rapport aux souris?
Le cerveau est beaucoup plus compliqué que les autres organes. Ces derniers peuvent être faits de tissus différents mais biologiquement, ils sont relativement cohérents. Avec le cerveau, c’est très différent parce que c’est d’abord un réseau. Et le cerveau des souris est trop différent de celui des humains. La souris a 60 millions de neurones , l’être humain 86 milliards, le macaque 6 milliards. De plus, ce n’est pas une espèce en danger et l’industrie pharma utilise déjà 80’000 macaques par an, essentiellement pour les études précliniques de sécurité et d’études du métabolisme d’une molécule.
A quand remonte l’idée de modifier génétiquement des macaques pour la recherche pharma?
Au milieu des années 2000, Anthony Chan à l’Université d’Emory aux Etats-Unis a créé un premier modèle de macaque modifié pour la maladie d’Huntington. On ne disposait pas alors d’outils performants comme les ciseaux génétiques CRISPR-Cas9, qui permettent des modifications plus ciblées. Il était en particulier très difficile d’amener une mutation génétique dans un embryon. Grâce à CRISPR, en 2014, nous avons produit un macaque modifié avec le gène MeCP 2 qui est impliqué dans une forme d’autisme dite RATT. Ces travaux ont été publiés par Nature.
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